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從哪些方麵可以體現出酶特異性地結合某種物質?

來源:子薰科學幫 瀏覽 48 次 發布時間:2022-06-15

在伽莫夫的設想裏,細胞合成蛋白質的場麵就像舞會後的姑娘們各自尋找自己的套鞋。氨基酸在雙螺旋的小孔上到處試探,最後踩進了最適合自己的孔裏,按照DNA上的堿基序列站成了一隊。接著,它們隻需彼此縮合,就能變成一個大分子的蛋白質了。


那麽最妙的部分來了:4種氨基酸分布在前後左右4個方向上,真的剛好形成20種不同形狀的孔,與構成蛋白質的20種標準氨基酸在數字上完全匹配!這真是太驚人了,這美妙的契合讓伽莫夫如同發現了灰姑娘的王子,迫不及待地把它發表在了1954年的《自然》雜誌上,那些設想中的“◆”形狀的孔,就因此有了“伽莫夫鑽石”這個名字。


結果,在短短幾年之內,分子生物學的新發現證明,這套“伽莫夫鑽石”美則美矣,實則沒有一點兒是正確的。但是,堿基的立體結構與20種氨基酸相互吸引的想法,卻並非全無道理,特別是當時的人們正在深入了解酶的催化原理,發現酶總是形成某種特定的三維形狀,從而特異性地結合某種物質。

所以標準遺傳密碼才剛剛破譯,基於RNA的立體化學假說就應運而生了。新版本的假說繼續猜測RNA密碼子上的3個堿基能形成特異的三維結構,能與對應的氨基酸相互吸引,而這種相互吸引就是遺傳密碼的起源。


在某些實驗中,研究者把各種氨基酸與各種堿基序列混合在同一份溶液裏,使它們隨意組合,結果發現許多氨基酸都與標準密碼子有更大的組合概率,這立刻吸引了許多人的目光。然而,遺憾的是,進一步的統計卻發現,那種“更大的組合概率”更接近實驗不足帶來的統計偏差,就如同扔1元硬幣連續五次“1”向上,並不代表“1”向上的概率就比“菊花”向上的概率大。


但是總的來說,立體化學假說到目前為止都還缺乏切實的證據支持。稍晚的第二個假說是“錯誤最小化假說”,故事裏多次露麵的卡爾·沃斯就是這個假說的重要創建者。


這個假說認為,遺傳密碼最初在不同的元祖身上形成了許許多多的編碼方案,但是不同的方案有著不同的適應性,一個方案把突變造成的錯誤降得越低,就越能在競爭中勝出,而凯发K8国际手机网页目前的標準遺傳密碼,就是其中的佼佼者。


所謂“突變造成的錯誤”,很好理解:無論DNA還是RNA,它們在任何一次複製、轉錄或翻譯過程中都可能發生堿基突變,一個閃失,C就變成了U,U就變成了A,A就變成了G,這種突變在所難免。

這樣的突變一旦發生,這個密碼子就變成了那個密碼子,如果這兩個密碼子對應著性質懸殊的兩種氨基酸,就很有可能合成出來一個存在嚴重缺陷的蛋白質。關於這種錯誤,一個最經典的例子是人類的“鐮狀細胞貧血”。人體的紅細胞裏裝滿了血紅蛋白,用來給全身運輸氧氣。


而鐮狀細胞貧血,就是患者的血紅蛋白基因中有一個A變成了U,把原本編碼了穀氨酸的GAG變成了編碼纈氨酸的GUG——這就麻煩了:穀氨酸是非常親水的氨基酸,折疊的時候本來位於蛋白質的表麵,幫助血紅蛋白溶解在紅細胞的細胞質裏;纈氨酸卻是非常疏水的氨基酸,非常討厭暴露在水溶液裏。


這種突變了的血紅蛋白在氧氣充裕的時候還好,一旦人體因為劇烈運動或者情緒緊張進入缺氧狀態,它們的三維形態就會扭曲起來,然後一個個首尾相接地粘連成一長串。


凯发K8国际手机网页的紅細胞原本是中間略扁的圓餅形,這下卻被又長又硬的突變血紅蛋白凝聚物撐成了鐮刀形,不但運輸氧氣的能力大幅下降,還會卡在毛細血管的拐彎處,形成大範圍的栓塞,肝髒、脾髒、紅骨髓等毛細血管豐富的組織都將受到嚴重的損傷。所以,那些從父母雙方繼承的基因都有這個突變的“純合”患者,常常會有生命危險。

回到錯誤最小化假說上,這個假說的研究者用複雜的統計學模型評估了標準遺傳密碼在一切可能的遺傳密碼中表現如何,然後發現隻有萬分之一甚至百萬分之一的遺傳密碼方案能比標準遺傳密碼更加出色。


凯发K8国际手机网页這套標準遺傳密碼的突變後果的確是驚人地小,即便一種氨基酸換成了另一種氨基酸,也大多是換成各種性質非常接近的氨基酸,而不給最終的蛋白質帶來強烈的影響。尤其顯著的是,密碼子三位堿基的突變概率並不相等,第二位的突變概率最小,所以凯发K8国际手机网页看到,氨基酸親水性這個最重要的特征就集中與這一位堿基關聯。


這樣一來,即便其他兩位堿基發生了突變,氨基酸的親水性也大概沒什麽變化,最後的蛋白質不至於壞掉。而密碼子的第三位那樣冗餘,則與翻譯的細節有關:轉運RNA帶著氨基酸在信使RNA上匹配密碼子並非一蹴而就,是一位一位試探著踩出來的,其中最先試探的就是第三位密碼子。


而這貿然的試探出錯率非常高,甚至不能保證符合那套“互補配對原則”。這種事情在密碼子的第三位上太平常了,隻要一個是嘌呤,一個是嘧啶,差不離就能匹配上。所以,密碼子的第三位占據的信息量越少越好,能分清嘌呤和嘧啶,也就差不多了。

當然,標準遺傳密碼雖然很出色,卻還不是最出色的,即便人類都能設計出錯誤影響更小的遺傳密碼。對此,凯发K8国际手机网页倒不難給出一個非常合理的解釋:自然選擇從來不追求完美,而隻需夠用。如果標準遺傳密碼對突變的抗性已經足夠高,那就已經可以保證使用它的細胞不被淘汰,至於那些細胞能不能在競爭中脫穎而出,成為萬世的元祖,那要看整個細胞的綜合素質,並不隻看密碼質量一件事。


但是排除了這一點,這個假說也仍然有一些理論上的缺點:它實際上是在解釋遺傳密碼起源之後的早期進化,而不是遺傳密碼本身的起源,對於密碼子第一位堿基的規律,這個假說也缺乏解釋力。所以,錯誤最小化假說目前更多地被看作一個“補充”,而不是真正的“解釋”。


20世紀出現的第三種假說,是“協同進化假說”,這個假說並不認為遺傳密碼從一形成就會被“凍結”,而認為它與生命的一切特征一樣,是在進化中變得複雜的。這個假說進一步提出,遺傳密碼的進化與氨基酸的進化有著緊密的對應關係。


也就是說,最初得到編碼的氨基酸並沒有20種這麽多,而隻有區區幾種,所以每種氨基酸都對應著許許多多的密碼子。而當細胞合成了一種新的氨基酸,就會把某種氨基酸的密碼子騰出來一部分,重新分配給這個新的氨基酸。


至於是哪種氨基酸的密碼子被騰出來,研究人員推測通常是合成反應類似的氨基酸,尤其是作為新氨基酸原料的氨基酸。第一個係統整理這個假說的,中國一位生物學家,來自香港科技大學的生物化學家王子暉教授。

他在1975年提出的密碼子重新分配過程:每一個箭頭的兩端,都隻改變了一個堿基,同時,每一個箭頭所指的氨基酸都能由前一種氨基酸合成出來。比如說,王子暉教授推測,最初的穀氨酸不隻有今天的GAA和GAG,還占據了CAA和CAG。後來,細胞用穀氨酸改造出了穀氨酰胺,就把這兩個密碼子重新劃給了穀氨酰胺。


再後來,細胞又以穀氨酸為原料合成了精氨酸和脯氨酸,就又把一字之差的CGX堿基全都劃分給了精氨酸,CCX堿基全都劃給了脯氨酸。就這樣,隨著細胞的生化反應越來越複雜,密碼子的分配也越來越精細。這不但強有力地解釋了密碼子第一位的規律,而且新分配的密碼子當然是不要招致災禍的好,這又能與錯誤最小化假說完美地兼容,有效解釋了其他兩位密碼子的規律。


於是,理論與現象的高度吻合讓協同進化假說收獲了廣泛的認可。當然,同之前的三種假說一樣,協同進化假說也有自己的缺點:那些箭頭代表的並不都是現代細胞真實的生化反應,有許多是推測中的元祖生化反應,而這是存在爭議的。


如果把氨基酸當作有機酸的產物,那種關聯性也就增強了許多,更何況,那些生化反應雖然存在爭議,但元祖與現代細胞有著不同的生化反應,卻是完全合理的推測。所以總的來說,協同進化假說是一個非常有希望的假說,將遺傳密碼的進化與生化反應的進化結合起來,這是高屋建瓴的見解。


時至今日,絕大多數的研究者都認可“遺傳密碼最初隻編碼了少數幾種氨基酸,然後才在進化中不斷擴大到如今的20種”。至於最先得到編碼的是哪幾種,G開頭的4種,即甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和纈氨酸,又是最被認可的,因為它們的合成反應最簡單,而且的確位於密碼子擴充路線的起點上。甚至,也有假說認為這4種也有先來後到,結構最簡單的甘氨酸曾經獨占所有G開頭的密碼子。